Ung thư gan là loại ung thư phổ biến đứng hàng thứ năm ở nam giới, và thứ bảy ở nữ giới với hơn nửa triệu trường hợp mắc bệnh mới được chẩn đoán mỗi năm trên toàn thế giới, đây là nguyên nhân đứng hàng thứ 3 gây nên các ca tử vong do ung thư trên toàn thế giới sau các ung thư phổi và dạ dày. Vào năm 2010, ước tính có khoảng 754.000 người tử vong do ung thư gan. Carcinom tế bào gan⁽¹⁾ (quen gọi tắt là HCC) là dạng ung thư gan phổ biến nhất - chiếm 80% trường hợp mắc ung thư gan. Trên 80% trong số các trường hợp ung thư gan được tìm thấy ở các quốc gia ở châu Á, và khu vực châu Phi cận Sahara.
 

Nguyên nhân dẫn đến ung thư gan chủ yếu là viêm gan mạn tính do vi-rút viêm gan C (HCV) và vi-rút viêm gan B (HBV) dẫn đến xơ gan. Trong thực tế lâm sàng người ta nhận thấy 70 – 80% ung thư gan phát triển trên nền xơ gan. Các nguyên nhân và dịch tễ của ung thư gan có liên quan chặt chẽ với các nguyên nhân và dịch tễ của xơ gan. Ngoài ra còn có các nguyên nhân khác như nghiện rượu, độc tố aflatoxin bài tiết từ nấm Aspergillus flavus thường có trong ngũ cốc.
 

Việt Nam là quốc gia nằm trong vùng dịch tễ có tỷ lệ viêm gan cao. Theo nghiên cứu điều tra dịch tễ ở Hà Nội, Bắc Giang thì tỷ lệ nhiễm HBV và HCV tại hai địa bàn này lần lượt là 8,0 % và 2,7%. Theo số liệu ghi nhận ung thư quần thể năm 2004, ở Tp Hồ Chí Minh trong 10 loại ung thư thường gặp thì ung thư gan đứng hàng thứ nhất ở nam (tần suất 38,2 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm) và đứng hàng thứ 6 ở nữ (tần suất 8,3 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm). Ở Hà Nội, ung thư gan đứng hàng thứ 3 ở nam giới và hàng thứ 7 ở nữ giới. Trong những năm gần đây, trung bình mỗi năm Việt Nam có trên 10.000 ca mắc ung thư gan mới và trở thành quốc gia có tỷ lệ người mắc bệnh ung thư gan đứng hàng đầu thế giới.
 

Tỷ lệ sống nói chung của bệnh ung thư gan trong vòng 5 năm sau khi chẩn đoán là khoảng 9%. Khi ung thư gan được phát hiện trong giai đoạn đầu, khoảng 19% số bệnh nhân có khả năng sống sót từ 5 năm trở lên. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 30% số bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn đầu. Khoảng 26% trường hợp được chẩn đoán khi bệnh ung thư đã ở vào giai đoạn thứ hai. Ở giai đoạn này, ung thư đã bắt đầu lan rộng, tuy nhiên mới chỉ xuất hiện ở các hạch bạch huyết. Tiên lượng sống cho ung thư gan giai đoạn 2 là khoảng 6,5% số bệnh nhân có khả năng sống trong 5 năm. Gần 22% trường hợp ung thư gan được chẩn đoán đã ở vào giai đoạn cuối, ung thư đã bắt đầu xâm nhập tới các tạng xa. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với ung thư gan di căn là khoảng 3,5%. Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn đầu, phẫu thuật triệt để hoặc ghép gan là phương pháp điều trị mang lại kết quả rất tốt, với tỷ lệ sống lên tới 80%. Tuy nhiên, ở các nước đang phát triển, bệnh ung thư gan thường được chẩn đoán ở giai đoạn cuối nên ghép gan không đạt được kết quả tốt. Khi đó ung thư đã xuất hiện tại các tạng khác và nó có khả năng lây lan vào gan mới ghép nên tỷ lệ sống sót sau 5 năm thấp dưới 10.
 

Ung thư gan tiến triển thầm lặng nên đa số bệnh nhân thường được phát hiện muộn, giai đoạn sớm thường không có triệu chứng gì. Vì vậy, với những người có yếu tố nguy cơ cao như bệnh viêm gan B, C, xơ gan, người uống rượu nhiều hoặc trong gia đình từng có người ung thư gan, thì nên thường xuyên kiểm tra để phát hiện bệnh sớm. Hiện nay, các phương pháp phát hiện ung thư gan chủ yếu là các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm. Đây là phương pháp đơn giản, ít tốn kém, không gây hại, có thể phát hiện khối u > 1cm, siêu âm có vai trò rất quan trọng trong việc tầm soát và phát hiện sớm ung thư gan, ngoài ra còn giúp phát hiện các bệnh lý đi kèm như xơ gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Các phương pháp khác như chụp cắt lớp điện toán (CT Scan) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) sẽ giúp thấy khối u rõ hơn. Bệnh nhân cần được làm sinh thiết gan để kiểm tra chắc chắn kết quả chẩn đoán ung thư gan.
 

Tuy nhiên kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh chỉ phát hiện ung thư khi đã xuất hiện các khối u, do vậy nhu cầu tìm ra các chỉ dấu sinh học, miễn dịch (do tế bào ung thư tiết ra) giúp phát hiện ung thư sớm, trước khi xuất hiện khối u, để có được chẩn đoán sớm là vấn đề cấp thiết trên toàn thế giới. Điều này sẽ giúp cho bệnh nhân được điều trị sớm, theo dõi tiến triển của ung thư và nâng cao tỷ lệ sống thêm của bệnh nhân. Các chỉ dấu hiện nay được sử dụng tại Việt Nam gồm:
 

1. α-fetoprotein (AFP)
Trong số các chất chỉ dấu ung thư gan hiện nay thì AFP đã được ứng dụng rộng rãi trong xét nghiệm tầm soát HCC. AFP là glycoprotein có một chuỗi đơn, trọng lượng phân tử 70 kDa và carbohydrat chiếm 4%. AFP được tổng hợp chính ở gan phôi thai và túi noãn hoàng, rồi vào dịch ối, đi qua rau thai và vào máu mẹ. Ở người mang thai, AFP được thải trừ mạnh qua thận nhưng vẫn tiếp tục tăng lên cho đến tuần thứ 32. Ở người lớn và trẻ con, nồng độ AFP rất khác nhau giữa các tài liệu: < 50, < 10, < 5 ng/mL. Trẻ mới đẻ có nồng độ AFP vào khoảng 40-50 ng/mL, sau đó nhanh chóng giảm xuống mức bình thường qua 1 tuổi, và sau 2 tuổi thì theo một tài liệu, nồng độ của AFP ở dưới mức của người lớn (0-6 ng/mL). Ở người lớn khỏe mạnh, nồng độ AFP-huyết thanh là 0-7 ng/mL.
 

Nồng độ AFP-huyết thanh 20 ng/mL là giá trị ngưỡng thường được sử dụng nhiều nhất để phân biệt bệnh nhân có và không có HCC. Với giá trị ngưỡng này, xét nghiệm AFP có độ nhạy là 41-65% và độ đặc hiệu là 80-90% trong phát hiện HCC. AFP-huyết thanh có tương quan thuận có ý nghĩa với kích thước của khối u HCC, có thể được sử dụng như một chỉ dấu có giá trị để phát hiện HCC và đánh giá giai đoạn của bệnh. Theo khuyến cáo của Hội nghiên cứu Gan học châu Á-Thái Bình Dương và Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ thì bệnh nhân có nguy cơ cao bị HCC cần thực hiện kiểm tra AFP kết hợp siêu âm định kỳ mỗi 6 tháng.
 

AFP ở phụ nữ mang thai được đo qua máu của người đó hay qua dịch ối, được coi là một test tầm soát các dị dạng của thai nhi, thí dụ như: thoát vị rốn, HCC/u gan, các khiếm khuyết của ống thần kinh, các u tế bào mầm không phải tinh bào⁽²⁾, u túi noãn hoàng, thất điều do giãn mạch⁽³⁾.
 

Ở người lớn, AFP nồng độ cao (> 500 ng/mL) chỉ thấy ở một số trường hợp bệnh như: HCC, các u mầm bào (của tinh hoàn, buồng trứng), ung thư di căn của gan, thất điều do giãn mạch.
 

Tuy nhiên có một số bệnh nhân không bị ung thư gan nhưng có nồng độ AFP tăng, ví dụ những bệnh nhân bị bệnh gan mạn, viêm gan, xơ gan, u quái tinh hoàn, phụ nữ có thai. Trong khi đó, cũng có một số bệnh nhân ung thư gan nhưng AFP không tăng. Do vậy các nhà khoa học đã tiếp tục nghiên cứu tìm các chỉ dấu chẩn đoán ung thư gan hiệu quả hơn. Kết quả là các tác giả Nhật Bản đã phát hiện được hai chỉ dấu giúp phát hiện ung thư gan sớm quan trọng khác là AFP-L3 và DCP hay còn được gọi là PIVKA-II.
 

2. AFP-L3
AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ung thư, gắn vào LCA với ái lực cao, và là một dạng của glycoprotein lớn gần đồng nhất với AFP tìm thấy ở những người bị HCC. Ba dạng AFP được phân biệt bởi mức độ fucosyl-hóa⁽⁴⁾ của chuỗi đường gắn với N-acetylglucosamine. Các dạng này có khả năng gắn vào một protein đặc biệt là Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái lực khác nhau. AFP-L1 là loại không gắn LCA, là dạng chủ yếu được thấy ở những người bị bệnh gan lành tính như viêm gan B mạn tính hoặc xơ gan. AFP-L2 có khả năng gắn LCA với ái lực vừa và là dạng chủ yếu được sản xuất bởi các khối u túi noãn hoàng. AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính, gắn vào LCA với ái lực cao và là dạng chủ yếu được thấy ở các bệnh nhân bị HCC. AFP-L3% hay [(AFP-L3/AFP toàn phần)x100] là tỷ lệ phần trăm giữa AFP-L3 với AFP toàn phần ở trong huyết thanh, nay được coi là một chỉ dấu tin cậy để chẩn đoán sớm, đánh giá hiệu quả điều trị, và dự báo tiên lượng của HCC. AFP-L3 đã được chứng minh là tăng cao ở các bệnh nhân HCC. AFP-L3% được thừa nhận trong thực hành lâm sàng là có độ đặc hiệu cao hơn so với nồng độ AFP trong HCC. Giá trị ngưỡng của AFP-L3 trong phát hiện HCC được xác định là 10%, xét nghiệm có độ nhạy 56% và độ đặc hiệu 90%. Người có giá trị AFP-L3 ≥ 10% thì nguy cơ xuất hiện HCC tăng gấp 7 lần trong vòng 21 tháng tiếp sau đó cho những bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính.
 

AFP-L3 có thể báo động cho sự phát triển sớm của HCC trước khi có thể phát hiện bằng hình ảnh học. AFP-L3 có thể phát hiện trong huyết thanh của khoảng 35% bệnh nhân có HCC nhỏ (< 2 cm). Hội Gan học Nhật Bản khuyến cáo dùng siêu âm và các chỉ dấu sinh học (AFP-L3, AFP và DCP) để theo dõi HCC trong thực hành lâm sàng. Ngày nay AFP-L3% được coi là một chỉ dấu sinh học u chính thức cho các nước ở Bắc Mỹ.
 

Hình 1: Quá trình gắn thêm đường fucose vào phân tử AFP-L3 (không có trong AFP-L1).
 

3. DCP hay PIVKA-II
Prothrombin là một yếu tố đông máu được sản xuất bởi gan. DCP (Des-gamma carboxyprothrombin) là một dạng prothrombin bất thường được tạo ra trong tình trạng thiếu vitamin K, gặp ở những người dinh dưỡng tồi hay kém hấp thu, hoặc ở người dùng warfarin hay một thứ thuốc nào khác ức chế hoạt động của vitamin K. DCP còn được gọi là PIVKA-II (prothrombin induced by vitamin K absence or antagonist-II). DCP có thể được sản xuất bởi các khối u gan và mức độ thường tăng lên khi bị HCC. Nồng độ DCP bình thường là 0-7,5 ng/mL. Với giá trị ngưỡng là 25 ng/mL thì xét nghiệm DCP có độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu là 85% trong các trường hợp HCC. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự tăng DCP thường phản ảnh tình trạng của bệnh, kích thước khối u, sự xâm lấn tĩnh mạch cửa. Ngoài ra sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc sau điều trị ung thư gan bằng phương pháp khác, nồng độ DCP giảm nhanh. Sự tăng DCP trở lại sau điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị.
 

Hình 2: Sơ đồ của tích lũy DCP trong HCC.
 

Phần lớn các nghiên cứu bệnh chứng so sánh AFP với DCP trong chẩn đoán HCC cho thấy độ nhạy của DCP cao hơn AFP. Các nghiên cứu khẳng định sự kết hợp của DCP và AFP làm tăng rõ rệt độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán sớm HCC.
 

Từ năm 2008, Hiệp hội Gan học Nhật Bản đã đưa ra bảng chỉ dẫn tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 chỉ dấu DCP, AFP và AFP-L3. Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM là một trong những bệnh viện đầu tiên tại Việt Nam đã đưa bộ ba xét nghiệm này vào ứng dụng để tầm soát ung thư gan cho các bệnh nhân, nhất là những người bị viêm gan B và viêm gan C. Sự phối hợp hiệu quả này sẽ giúp phát hiện sớm và điều trị sớm tích cực cho các bệnh nhân có nguy cơ bị ung thư gan, từ đó có thể hy vọng làm giảm đáng kể tỷ lệ biến chứng và tử vong ở các đối tượng này.
 

⁽¹⁾ Carcinom tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC)
⁽²⁾ U mầm bào không phải tinh bào (nonseminatous germ cell tumors)
⁽³⁾ Thất điều do giãn mạch (ataxia telangiectasia)
⁽⁴⁾ Fucosyl-hoá (fucosylation): là một dạng của glycosyl-hoá (glycosylation), là một quá trình gắn thêm các lượng đường fucose vào protein đích
 

PGS TS BS Nguyễn Thị Băng Sương